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Science發(fā)文！山東大學(xué)學(xué)者在魚油受體研究中取得新進(jìn)展

2023-03-06 15:33:36 | 山東大學(xué) |

　　3月2日，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孫金鵬教授研究團(tuán)隊(duì)、于曉教授研究團(tuán)隊(duì)，山東大學(xué)第二醫(yī)院馮世慶教授和浙江大學(xué)張巖教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合攻關(guān)，在Science雜志在線發(fā)表了題為 “Unsaturated bond recognition leads to biased signal in a fatty acid receptor”的研究論文。浙江大學(xué)研究員毛春友、博士研究生秦嬌，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授肖鵬，博士研究生陶曉娜、張超；山東大學(xué)齊魯醫(yī)院博士后賀慶濤為本文共同第一作者；孫金鵬教授、張巖教授、于曉教授、馮世慶教授為文章共同通訊作者。
 
　　魚油含有豐富的高不飽和脂肪酸，包括ω-3脂肪酸中的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，一直以來魚油因其特殊的保健功效而被廣泛應(yīng)用，可以預(yù)防心血管疾病、癌癥、和阿爾茨海默病等。此外，魚油中的脂肪酸還被認(rèn)為可以用于治療其他疾病，包括肥胖、2型糖尿病、抑郁癥、非酒精性脂肪肝和炎癥等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，早在2021年，全球魚油市場(chǎng)規(guī)模為23億美元，預(yù)計(jì)到2030年，魚油市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到218億美元。因此，發(fā)展高親和力的魚油替代品刻不容緩。
 
　　GPR120-Gi/Giq復(fù)合體及配體電子密度
 
　　魚油中改善代謝的ω-3脂肪酸能夠特異的被細(xì)胞膜上的游離脂肪酸受體4 (FFAR4)，又稱為GPR120所識(shí)別。GPR120是一種能夠被長(zhǎng)鏈脂肪酸酸識(shí)別的G蛋白偶聯(lián)受體，是糖尿病的重要藥物靶點(diǎn)。孫金鵬教授和于曉教授團(tuán)隊(duì)在前期研究中發(fā)現(xiàn)胰島δ細(xì)胞上的GPR120通過感知內(nèi)源性脂肪酸配體油酸（OA）和亞油酸（LA），抑制SST分泌，進(jìn)而促進(jìn)β細(xì)胞的胰島素分泌，并且具有改善胰島炎癥，維持胰島穩(wěn)態(tài)的功能，相關(guān)成果2022年發(fā)表在糖尿病雜志Diabetes。有趣的是，OA和LA的不飽和雙鍵位于脂肪酸鏈的不同位置，其是否和他們?cè)隗w內(nèi)完全不同的功能有關(guān)，是很有意思的謎題。進(jìn)一步探究脂肪酸受體如何識(shí)別不同的不飽和脂肪酸類型，并產(chǎn)生具體的信號(hào)功能，成為亟需解決的脂肪酸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和代謝的重要科學(xué)問題。
 
　　膜受體GPR120特異性識(shí)別不飽和脂肪酸的碳碳雙鍵，不同脂肪酸在GPR120結(jié)合口袋內(nèi)部的不同作用模式通過特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)傳播路徑來發(fā)揮不同的生物學(xué)功能
 
　　本項(xiàng)研究進(jìn)行了系統(tǒng)藥理學(xué)分析，結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)，計(jì)算生物學(xué)和細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)，闡明GPR120受體內(nèi)的芳香族氨基酸可以通過π-π作用識(shí)別特定的雙鍵，進(jìn)而影響不同的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。該研究采用冷凍電鏡技術(shù)解析了多個(gè)不同的脂肪酸配體與GPR120-G蛋白復(fù)合物的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（圖1），填補(bǔ)了長(zhǎng)鏈脂肪酸識(shí)別G蛋白偶聯(lián)受體領(lǐng)域的空白，揭開了脂類受體GPR120激活G蛋白的神秘面紗。研究發(fā)現(xiàn)這些脂肪酸，尤其是不同位置具有雙鍵的脂肪酸對(duì)GPR120下游各信號(hào)通路具有不同的偏好性，且只有ω-3脂肪酸具有Gs活力。進(jìn)一步分析提出了GPR120的芳香族氨基酸識(shí)別不飽和脂肪酸雙鍵的機(jī)制，并使用了生物化學(xué)與計(jì)算生物學(xué)等多種方法進(jìn)行了詳細(xì)探究。尤其是通過比對(duì)GPR120結(jié)合不同脂肪酸分子的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)GPR120的配體口袋內(nèi)共有9個(gè)芳香族氨基酸參與了不同位置雙鍵的特異性識(shí)別。通過對(duì)比GPR120偶聯(lián)不同G蛋白亞型復(fù)合物結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了影響GPR120下游信號(hào)通路偏好性的氨基酸以及潛在的途徑，揭示了GPR120 的芳香氨基酸可以與不飽和脂肪酸雙鍵形成π:π 相互作用并通過識(shí)別不飽和脂肪酸特定位置的雙鍵將特異信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至不同下游信號(hào)通路從而發(fā)揮不同的生理功能(圖2)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)TUG891選擇性識(shí)別GPR120的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)以及GPR120的疾病相關(guān)SNP位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。這些發(fā)現(xiàn)為推動(dòng)開發(fā)精準(zhǔn)靶向GPR120的新型高效不飽和脂肪酸類藥物提供了理論依據(jù)和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，同時(shí)為糖尿病、肥胖以及炎癥等疾病的藥物開發(fā)和治療帶來新的曙光，為發(fā)展高親和力的魚油替代品指明了方向。
 
　　研究得到山東大學(xué)齊魯醫(yī)院張澄教授的指導(dǎo)與支持。馮世慶教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于脊柱脊髓損傷、骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究，2019年啟動(dòng)了魚油受體在骨科相關(guān)創(chuàng)傷性和退行性疾病中的研究，發(fā)現(xiàn)特異性激活魚油受體的偏好性通路可以有效地改善脊髓損傷后微環(huán)境失衡，同時(shí)對(duì)骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)炎的疾病進(jìn)程有顯著的改善作用，并通過共同指導(dǎo)學(xué)生與于曉教授和孫金鵬教授團(tuán)隊(duì)開展了廣泛的藥理學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)合作。于曉教授和張澄教授針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的發(fā)生機(jī)制和干預(yù)策略進(jìn)行了深入研究，GPR120可以通過調(diào)控下游不同信號(hào)通路，發(fā)揮促進(jìn)脂肪酸代謝、降低炎癥風(fēng)險(xiǎn)、改善心血管功能等作用，發(fā)現(xiàn)GPR120是ASCVD的新型干預(yù)靶點(diǎn)，本研究為GPR120作為抗ASCVD的新藥開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。
 
　　孫金鵬教授課題組長(zhǎng)期從事膜受體G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和微觀環(huán)境藥理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)了GPR97是糖皮質(zhì)激素的膜受體以及識(shí)別類固醇激素的膜受體家族，鑒定了多個(gè)GPCR受體的內(nèi)源性配體，闡明GPCR對(duì)癢覺機(jī)械力感知的機(jī)制，創(chuàng)新性地提出了GPCR磷酸化編碼的“笛子模型”，多聚脯氨酸碼頭分選及別構(gòu)建調(diào)控理論等，相關(guān)工作以通訊作者發(fā)表在Nature (5篇)，Science, Cell, Cell Metabolism, Nat Chem Biol (2篇)，PNAS（4篇），Cell Research (2篇)等。
 
　　于曉教授課題組長(zhǎng)期聚焦于胰島穩(wěn)態(tài)的作用及調(diào)節(jié)機(jī)制，闡明了跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)胰島β細(xì)胞分泌功能及胰島穩(wěn)態(tài)的精確調(diào)控機(jī)制，包括GPCR下游偏好性信號(hào)途徑和第二信使的信號(hào)時(shí)序等（Cell Metab. 2022，Nature 2020，EMBO Reports 2021，eLife 2018，Nature Commun 2021）；揭示了胰島中δ-β細(xì)胞環(huán)路在胰島穩(wěn)態(tài)維持中的重要作用（Science.2023，Diabetes. 2022，J Clin Invest. 2017，Cell Discov. 2020，Cell Death Dis. 2018）；開發(fā)了選擇性調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體和PEST磷酸酶亞家族活力來對(duì)胰島穩(wěn)態(tài)失衡發(fā)展新的干預(yù)策略（Nature 2022, Cell 2021 , PNAS 2022a, 2022b, 2021, Cell Research 2014, Cell Reports 2016）等。
 
　　本研究得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃基金、國家杰出青年科學(xué)基金、國家優(yōu)秀青年科學(xué)基金、自然基金委重點(diǎn)基金和山東省優(yōu)秀青年基金等基金項(xiàng)目的支持。
山東大學(xué) 魚油

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